Lipidy sú neoddeliteľnou súčasťou nášho života. Tieto organické látky sú veľmi rôznorodé a plnia množstvo funkcií. V ľudskom organizme sú napríklad stavebnou súčasťou membrán, mechanicky chránia dôležité orgány, fungujú ako zásoba energie a podieľajú sa na udržiavaní teploty. Okrem toho majú obrovský význam aj v ďalších procesoch. Delia sa na jednoduché lipidy, zložené lipidy a izoprenoidné lipidy. V tomto texte sa pozrieme na posledné menované, izoprenoidné lipidy.
Izoprenoidné lipidy
Izoprenoidné lipidy, skrátene izoprenoidy, sú prírodné zlúčeniny – vznikajú v bunkách rastlín, živočíchov, aj mikroorganizmov. Základnou štruktúrnou jednotkou je izoprén, 2-methyl-buta-1,3-dién. Do tejto skupiny látok patria terpény a steroidy.
Terpény
Táto rozsiahla skupina zlúčenín je na rozdiel od steroidov predovšetkým rastlinného pôvodu. Tvorí výraznú časť silíc (éterických olejov), živíc a balzamov, takisto sú terpény podstatné pre vznik karotenoidov.
Zložené sú z niekoľkých izoprénových jednotiek. Pri ich „skladaní“ do väčších molekúl niektoré dvojité väzby zanikajú, iné sa presúvajú. Izoprénový reťazec je súčasťou niektorých dôležitých zlúčenín aj v ľudskom organizme – napríklad ubichinón (koenzým Q, prenáša elektróny v mitochondriách, kde je súčasťou dýchacieho reťazca), fylochinón (vitamín K, nevyhnutný pre syntézu niektorých proteínov zabezpečujúcich zrážanie krvi), alebo aj tokoferol (vitamín E, plní úlohu antioxidantu).
Všetky tieto molekuly majú vďaka izoprénovým reťazcom lipofilný (hydrofóbny) charakter a sú preto viazané na fosfolipidové membrány.
Delenie terpénov
Terpény delíme do niekoľkých skupín. Podľa počtu izoprénových jednotiek rozlišujeme mono-, seskvi-, di-, tri-, tetra- a polyterpény.
Monoterpény sú 10-uhlíkatou molekulou, takže pozostávajú z dvoch izoprénových jednotiek. Patrí sem napríklad mentol – na slizniciach vyvoláva pocit chladu, na koži potláča svrbenie.
Medzi diterpény (20 uhlíkov), konkrétne alifatické, zaraďujeme fytol. Viazaný je v chlorofyle, ale tiež je súčasťou fylochinónu, t.j. už spomínaného vitamínu K. Medzi diterpény patria aj retinoidy. Sú to zlúčeniny, ktoré majú rovnakú biologickú aktivitu ako vitamín A. Základom je kyselina retinová, najaktívnejšia forma daného vitamínu.
Spomedzi triterpénov (30 uhlíkov) je najdôležitejší skvalén. Táto molekula vzniká počas syntézy cholesterolu, je jeho medziproduktom. Je súčasťou takmer všetkých živočíšnych tukov a olejov.
Zaujímavosť z vysokej školy – antimikrobiálne látky
Medzi antimikrobiálne látky patria lieky, ktoré potláčajú rast, alebo priamo zabíjajú patogénne mikroorganizmy v ľudskom tele. Najznámejšou skupinou antimikrobiálnych látok sú antibiotiká, ale patria sem tiež antimykotiká (huby), antiparazitiká (huby), antivirotiká (vírusy), alebo antituberkulotiká (tuberkulóza, lepra a ďalšie ochorenia vyvolané mykobaktériami). Princíp účinku týchto látok je rôzny.
Jedným z liekov používaných pri liečbe mykóz – ochorení vyvolanými hubami, je terbinafin. Pôsobí špecificky na huby vďaka tomu, že tie majú vo svojej stene ergosterol. Počas ich vývoja teda prebieha syntéza sterolu – ergosterolu. A práve do tejto syntézy terbinafin zasahuje. Výsledkom je hromadenie skvalénu a nedostatok ergosterolu, bez ktorého huby nedokážu prežiť.
Medzi tetraterpény (40 uhlíkov) patria karotenoidy, prirodzené farbivá. Farebnosť je daná prítomnosťou systému konjugovaných dvojitých väzieb v ich molekulách. Najvýznamnejším zástupcom je β-karotén, ktorý už má polyénový reťazec. Ten pôsobí ako lipofilný antioxidant a takisto je provitamínom A (štiepením β–karoténu vznikajú dve molekuly retinolu).
Okrem červených karotenoidov sem patrí aj žltý pigment xantofyl, alebo zlúčenina s názvom lykopén, vyskytujúca sa v paradajkách.
Významným polyizoprénom pre rastliny aj živočíchy je dolichol. Nachádza sa v membránach endoplazmatického retikula a polárna, alkoholová, skupina sa zúčastňuje syntézy N-glykoproteínov.
Medzi ďalšie polyterpény patrí prírodný kaučuk, nachádzajúci sa v latexe niektorých rastlín. Dvojité väzby sú v cis-konfigurácii. Z latexu kaučukovníkov sa získava elastický kaučuk, ktorý je dôležitou látkou pri výrobe gumy.
Trans-izomér kaučuku, gutaperča, je menej elastická. Uplatnenie našla v zubnom lekárstve ako materiál na výplne koreňových kanálikov.
Steroidy
Steroidy sú veľmi dôležitou aj rozšírenou skupinou látok, ktorá patrí medzi izoprenoidné lipidy. Základom štruktúry je sterán, 17-uhlíkatý skelet vytvárajúci štyri kondenzované kruhy (tetracyklický uhľovodík). Tieto kruhy označujeme písmenami A až D a uhlíky majú zvláštny spôsob číslovania.
Steroidy delíme na steroly, žlčové kyseliny a steroidné hormóny. V ďalšom texte si jednotlivé skupiny priblížime.
V organizmoch živočíchov vychádza syntéza steroidných látok z molekuly acetyl-CoA. Z týchto malých molekúl vzniká postupne 27-uhlíkatý cholesterol, ktorý je základom pre syntézu všetkých steroidov živočíšneho pôvodu. Steroidy sú hydrofóbne, fyzikálne aj chemické vlastnosti majú podobné ako lipidy.
Steroly
Sú to steroidné alkoholy, ktoré majú sekundárnu alkoholovú skupinu väčšinou v polohe 3. Často sú nenasýtené. Najrozšírenejším živočíšnym sterolom je cholesterol. Spomedzi rastlinných sterolov má najväčší význam ergosterol – z neho vzniká pôsobením UV žiarenia ergokalciferol, vitamín D2.
Molekula cholesterolu má 27 uhlíkov, zo 17. uhlíku odstupuje vetvený alkyl (8-uhlíkatý). Cholesterol je súčasťou fosfolipidovej dvojvrstvy membrán živočíšnych buniek. Čím väčšie je jeho zastúpenie v membráne, tým má nižšiu fluiditu (a zároveň vyššiu rigiditu) a permeabilitu.
Napriek prítomnosti jednej hydroxylovej skupiny je cholesterol hydrofóbny, vo vode prakticky nerozpustný. V krvi je transportovaný, rovnako ako ostatné lipidy, ako súčasť lipoproteínov. Celková koncentrácia cholesterolu v krvi je cca 5 mmol/l, z toho iba časť je voľná.
Steroidný skelet cholesterolu, ktorý prijímame v potrave, nedokáže naše telo odbúrať. Z tela sa preto vylučuje najmä žlčou – ako voľný cholesterol, aj vo forme žlčových kyselín. V stolici je redukovaný (hydrogenácia dvojitej väzby) na koprostanol. Väčšie podrobnosti o cholesterole popisujem v závere tohto článku.
Medzi steroly patria tiež kalcioly. V tomto prípade je štruktúra mierne odlišná, jeden kruh steroidného skeletu je rozštiepený. Kalcioly sú vitamíny D, pre cicavce nevyhnutné k životu. Ich štruktúra vysvetľuje, prečo patria medzi vitamíny rozpustné v tukoch a nie vo vode.
Vznikajú z molekúl označovaných ako provitamíny D: 7-dehydrocholesterol (27 uhlíkov) a ergosterol (28 uhlíkov) – obe tieto molekuly majú v kruhu B dve konjugované dvojité väzby a vplyvom UV žiarenia dochádza k štiepeniu.
Žlčové kyseliny
Žlčové kyseliny majú 24-uhlíkatý skelet, vznikajú z cholesterolu sériou niekoľkých reakcií. V pečeni dochádza k tvorbe primárnych žlčových kyselín – kyseliny cholová a chenodeoxycholová.
Tieto primárne žlčové kyseliny sú ešte pred vylúčením do žlče konjugované. To znamená, že sa na nich pripájajú ďalšie molekuly, konkrétne aminokyseliny taurín a glycín. Napríklad z cholovej kyseliny tak vzniká kyselina glykocholová a taurocholová.
Proces konjugácie zvyšuje silu kyselín, tým aj ich schopnosť disociovať a rozpúšťať sa. V žlči ich nájdeme predovšetkým vo forme solí.
Soli žlčových kyselín, ktoré telo vylučuje žlčou, plnia funkciu tenzidov a sú nevyhnutné pri trávení lipidov. Lipidy emulgujú a vznikajú tak malé micely, ktoré sa resorbujú z čreva. Väčšina žlčových kyselín sa na konci tenkého čreva vstrebá a neskôr sa opäť vylúči do žlče. Tento cyklus sa volá enterohepatálny obeh.
Z časti primárnych kyselín vznikajú v čreve kyseliny sekundárne – deoxycholová a lithocholová. Zodpovedné sú za to enzýmy mikroorganizmov žijúcich v čreve, ktoré dehydroxylujú primárne kyseliny. Sekundárne žlčové kyseliny sú menej rozpustné a vo väčšej miere sa z tela vylučujú stolicou.
Steroidné hormóny
Patria sem dve skupiny hormónov – pohlavné a hormóny kôry nadobličiek. Všetky sú málo polárne, v krvi transportované vo väzbe na proteíny. Syntéza vychádza z molekuly cholesterolu. Receptory týchto hormónov sú intracelulárne, čo znamená, že molekuly musia najprv preniknúť do bunky, kde sa viažu na svoj receptor. Následne dôjde k určitým zmenám v expresii niektorých génov.
Z cholesterolu vzniká progesterón, spoločný medziprodukt. Má 21 uhlíkov. Štruktúra je znázornená na nasledujúcom obrázku.
V kôre nadobličiek vznikajú hormóny nazývané kortikoidy. Podľa účinku ich delíme na glukokortikoidy a mineralokortikoidy. Tieto látky sú steroidy s 21 uhlíkmi. Na 21. uhlíku majú –OH skupinu, tá môže byť aj na 11., alebo 17. uhlíku.
Glukokortikoidy zodpovedajú za adaptáciu organizmu na stres. Ich uvoľnenie stimuluje tvorbu glukózy v pečeni a dochádza tak k zvýšeniu koncentrácie glukózy v krvi. Glukóza sa vytvára z aminokyselín, ktoré organizmus získa inhibíciou proteosyntézy (tvorby proteínov) a stimuláciou proteolýzy (odbúravania proteínov).
V dôsledku poklesu proteosyntézy sa však vytvára aj menej protilátok, je teda potlačená imunita jedinca. Takisto tieto hormóny inhibujú syntézu ikosanoidov, látok uvoľňovaných počas zápalovej reakcie, používajú sa preto ako lieky. Dôležité je však uvedomiť si, že zápal neliečia, iba potláčajú príznaky!
Najdôležitejším zástupcom tejto skupiny hormónov u človeka je kortizol. Menej výrazný účinok má kortikosterón, ktorý sa však lepšie viaže na receptory mineralokortikoidov a má tak podobný účinok ako táto skupina hormónov.
Mineralokortikoidy sú dôležité pri regulácii hladín sodíkových a draselných iónov, teda aj osmolality a objemu extracelulárnych tekutín. V tubuloch obličiek podporujú resorpciu Na+ a vylučovanie K+.
Patrí sem aldosterón, vznikajúci z kortikosterónu. Odlišuje sa od neho tým, že 18. uhlík je oxidovaný, vzniká teda aldehydová skupina. V krvi koluje predovšetkým vo forme stabilnejšieho cyklického poloacetálu.
Izoprenoidné lipidy ako pohlavné hormóny
Medzi pohlavné hormóny patria androgény, estrogény a gestagény. Ovplyvňujú rozmnožovanie aj vývoj sekundárnych pohlavných znakov. Väčšina zástupcov vzniká v pohlavných orgánoch – gonádach, avšak malé množstvo produkuje aj kôra nadobličiek.
Androgény majú 19 uhlíkov, typickým zástupcom je testosterón. V orgánoch, kde plní svoju funkciu, sa čiastočne mení. Dochádza k redukcii dvojitej väzby a vzniká dihydrotestosterón, účinnejšia látka ako pôvodný testosterón. Ovplyvňuje vývoj sekundárnych pohlavných znakov a vonkajších genitálií muža.
Estrogény majú 18 uhlíkov a ide o typické ženské pohlavné hormóny. Vznikajú vo vaječníkoch. Kruh A je aromatický, čo ich odlišuje od zvyšku steroidných látok. Najvýraznejší účinok má hormón estradiol. Počas prvej polovice menštruačného cyklu stimulujú množenie buniek, ktoré tvoria sliznicu maternice. Takisto vplývajú na rozvoj sekundárnych pohlavných znakov, ale zasahujú aj do ďalších metabolických pochodov organizmu (napríklad metabolizmus kostí).
Gestagény majú 21 uhlíkov a vznikajú hlavne v žltom teliesku (corpus luteum, vzniká vo vaječníkoch) a placente. Najdôležitejším zástupcom je progesterón. Z jeho molekuly vznikajú ostatné steroidné hormóny, ale zároveň aj on sám má funkciu hormónu. Pripravuje sliznicu maternice na implantáciu (nidáciu) oplodneného vajíčka a v druhej polovici menštruačného cyklu prispieva k udržiavaniu tehotenstva.
Cholesterol
Cholesterol patrí medzi izoprenoidné lipidy, konkrétne steroly. Štruktúru a základné vlastnosti tejto dôležitej látky sme si už vysvetlili vyššie. Popíšme si teraz cholesterol podrobnejšie.
V tkanivách sa nachádza voľný, alebo viazaný s mastnou kyselinou – takzvaný esterifikovaný cholesterol. Je súčasťou biologických membrán, kde ovplyvňuje ich vlastnosti a je východiskovou látkou pre syntézu ďalších nevyhnutných látok – žlčových kyselín a steroidných hormónov.
Určité množstvo cholesterolu je v tele neustále. Časť prijímame v potrave živočíšneho pôvodu (asi 400mg/deň), ďalších približne 1000mg/deň si telo syntetizuje samo z acetyl-CoA. Jeho množstvo v krvi však musí byť regulované. Pri zvýšených koncentráciách sa ukladá do stien ciev, vznikajú aterosklerotické pláty a rozvíja sa ochorenie ateroskleróza (kôrnatenie ciev). Vedie tiež k vzniku niektorých typov žlčových kameňov.
V krvi sa transportuje vo forme esterov (s naviazanou mastnou kyselinou) prostredníctvom lipoproteínov. Je hlavnou zložkou HDL a LDL lipoproteínov. Ich úlohou je prenášať lipidy v krvi.
HDL označujeme ako „dobrý“ cholesterol, keďže prenášajú cholesterol z rôznych tkanív organizmu do pečene. LDL je naopak „zlý,“ pretože cholesterol prenášajú opačne – z pečene do tkanív. Jeho nadmerný príjem je pre organizmus škodlivý.
Hladina celkového cholesterolu je súčet HDL a LDL cholesterolu. Mala by byť menšia ako 5 mmol/l. Treba však povedať, že k určeniu rizika vzniku kardiovaskulárnych problémov je presnejšie určovať LDL cholesterol, nie celkový cholesterol.
Zvýšená koncentrácia cholesterolu v krvi sa označuje ako hypercholesterolémia. Ak je okrem cholesterolu zvýšená aj hladina triacylglycerolov a ďalších lipidov, hovoríme o hyperlipidémii.
Cholesterol náš organizmus nedokáže odbúrať na oxid uhličitý a vodu. Jediným orgánom schopným vylúčiť cholesterol z tela, je pečeň. Vylučuje sa žlčou. Buď ako voľný cholesterol, alebo častejšie ako žlčové kyseliny. Malé množstvo sa premieňa na iné izoprenoidné lipidy – steroidné hormóny a kalciol.
Syntéza cholesterolu
Cholesterol sa syntetizuje vo väčšine buniek, predovšetkým ale v pečeni a čreve. Niektoré enzýmy zúčastňujúce sa procesu sú viazané na membránu endoplazmatického retikula, väčšina je voľne v cytoplazme bunky. Na tvorbu jednej molekuly cholesterolu sa spotrebuje 18 molekúl acetyl-CoA, 36 ATP a 16 NADPH.
V prvom kroku musí vzniknúť 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (ďalej len HMG-CoA). Ten vzniká z troch molekúl acetyl-CoA. Spojením prvých dvoch molekúl vznikne acetoacetyl-CoA, k nemu sa pripája tretí acetyl-CoA. Rovnaký medziprodukt (HMG-CoA) sa vytvára aj pri tvorbe ketolátok. V tom prípade však reakcie neprebiehajú v cytoplazme, ale v matrix mitochondrie.
Nasleduje reakcia, ktorá je zo všetkých najpomalšia, takže určuje rýchlosť syntézy cholesterolu. Odstraňuje sa koenzým A a karboxylová skupina je dvakrát redukovaná, vzniká tak primárna alkoholová skupina. Produktom je mevalonát.
Zaujímavosť z vysokej školy – lieky zo skupiny statínov
Vyššie popísaná reakcia, ktorá premieňa HMG-CoA na mevalonát, je katalyzovaná enzýmom HMG-CoA reduktáza. Dochádza k dvojitej redukcii thioesterovej skupiny. Ide o kľúčový enzým pre tvorbu cholesterolu. Inhibujú ho lieky, skupinovo označované ako statíny.
Molekuly týchto liekov sa viažu do aktívneho miesta enzýmu a bránia priebehu reakcie – fungujú ako kompetitívne inhibítory HMG-CoA reduktázy a tak znižujú množstvo cholesterolu v organizme. Rozlišujeme statíny prírodné, novšie formy sú syntetické.
Šesťuhlíkatý mevalonát je 3x fosforylovaný, následne dekarboxylovaný a defosforylovaný. Spotrebujeme pri tom ATP a vzniká päťuhlíkatý izopentenyldifosfát. Ten izomerizuje na dimetylallyldifosfát a z týchto dvoch molekúl ďalej vznikajú izoprenoidné lipidy.
Dimetylallyldifosfát kondenzuje s izopentenyldifosfátom za vzniku desaťuhlíkatej molekuly – geranyldifosfát. Vznikajúci geranyldifosfát sa spája s izopentenyldifosfátom, produktom je 15-uhlíkatá molekula farnesyldifosfátu. Z dvoch farnesyldifosfátov vzniká po kondenzácii 30-uhlíkatá zlúčenina – skvalén.
Skvalén mení svoju konformáciu, cyklizuje a premieňa sa na ďalší medziprodukt – lanosterol. Ten sa pomocou množstva ďalších reakcií transformuje na 7-dehydrocholesterol, ktorý už nemá 30, ale 27 uhlíkov. Premena 7-dehydrocholesterolu na cholesterol je nevratná reakcia.
Predchádzajúce články: Jednoduché lipidy, Zložené lipidy
Pokračovanie článku: Eikosanoidy
Zdroje:
TOMANDL, Josef a kolektív. 2014. Základy lékařské chemie a biochemie. Brno. Masarykova univerzita. ISBN: 987-80-210-6973-2
Prezentácia Lipidy IV – lipoperoxidace, eikosanoidy, cholesterol Ústavu biochemie LF MU, 2017
