Eikosanoidy sú látky zúčastňujúce sa regulácie buniek. Syntéza vychádza z dvadsaťuhlíkatých polynenasýtených mastných kyselín viazaných v membránach (vo fosfolipidoch) esterovou väzbou. Konkrétne ide o ω-3 a ω-6 mastné kyseliny. Rozdeľujú sa na prostanoidy, leukotrieny, lipoxiny a iné.
Eikosanoidy a ich základná charakteristika
Eikosanoidy majú veľmi krátky polčas, pôsobia ako lokálne hormóny na krátke vzdialenosti. Produkované sú v malom množstve. Prenášajú signál cez receptory na cytoplazmatickej membráne, ktoré sú často spojené s G-proteínmi. Napriek tomu, že vznikajú z PUFA, sú pomerne polárne a vo vode rozpustné.
Syntézu všetkých eikosanoidov začína enzým fosfolipáza A2. Tá odštiepi z fosfolipidov tvoriacich membránu PUFA. Najčastejšou kyselinou, ktorá sa odštepuje a využíva na tvorbu eikosanoidov, je kyselina arachidonová, prípadne kyselina eikosapentaenová. V ďalšom kroku je táto kyselina oxidovaná. Ide vlastne o lipoperoxidáciu, avšak enzýmovú – t.j. neprebieha spontánne, ale je katalyzovaná špecifickými enzýmami (cyklooxygenáza, alebo lipoxygenáza).
Prečo pôsobia glukokortikoidy protizápalovo? Aké majú využitie?
Protizápalový účinok glukokortikoidov (steroidné hormóny produkované v kôre nadobličiek) súvisí s touto témou. Jedným z mechanizmov, ktorými glukokortikoidy (hlavne kortizol) pôsobia na organizmus, je inhibícia fosfolipázy A2. To znamená, že sa z membránových fosfolipidov neuvoľní PUFA a nemôžu sa preto syntetizovať eikosanoidy. Ako sa dočítate ďalej, eikosanoidy výrazne prispievajú k rozvoju a prejavom zápalu. Okrem toho stimulujú aj tvorbu protizápalových proteínov, čo taktiež prispieva k celkovému účinku.
Glukokortikoidy majú protizápalové účinky v nízkych koncentráciách, keď ich množstvo zvýšime, budú na človeka pôsobiť až imunosupresívne. To znamená, že potlačia jeho imunitu.
Používanie glukokortikoidov ako liekov so sebou nesie množstvo vedľajších účinkov. Zo spomínaného potlačenia imunity vyplývajú časté a ťažké infekcie, komplikácie pri hojení rán. Rozsiahle sú aj účinky na metabolizmus. Zvyšuje sa koncentrácia glukózy v krvi, redistribuuje sa tuk, dochádza k atrofii svalov a kože, zvyšuje sa tlak, zrážanlivosť krvi, u detí sa spomaľuje rast. Vymenúvať by sme mohli ďalej. Práve kvôli týmto účinkom sa glukokortikoidy väčšinou používajú iba lokálne (krémy, kvapky, alebo pri astme aerosól).
Dlhodobo ich používame pri liečbe astmy, alergickej rhinitídy, alebo CHOPN (chronická obštrukčná pľúcna choroba). Využitie majú teda hlavne pri zápaloch, ktoré vznikajú na imunologickom podklade. Treba myslieť na to, že glukokortikoidy síce potláčajú príznaky, ale neliečia príčinu. Pacientovi tak môžu ustúpiť prejavy ochorenia, no patologický proces sa ďalej rozvíja, „zamaskovaný“ liekmi.
Prostanoidy
Eikosanoidy sa delia na niekoľko skupín. Jednou z nich sú prostanoidy. Vznikajú v endoplazmatickom retikule oxidáciou PUFA účinkom enzýmu cyklooxygenáza. Delia sa na prostaglandíny, prostacyklíny a tromboxany. Produkujú ich takmer všetky bunky organizmu a účinky sú rôzne – podľa typu tkaniva a receptoru.
Enzým cyklooxygenáza katalyzuje dve reakcie. Najprv vzniká cyklický endoperoxid s naviazaným hydroperoxidom. V tomto kroku sa spotrebujú dva dikyslíky. Následne prebehne reakcia, ktorá mení hydroperoxylovú skupinu na hydroxylovú.
Najčastejšie je základom pre syntézu kyselina arachidonová. Po týchto dvoch reakciách vzniká prostaglandín H2 (PGH2), obsahujúci vo svojej molekule o dve dvojité väzby menej ako kyselina arachidonová. Z prostaglandínu H2 sa tvoria jednotlivé prostanoidy účinkom ďalších enzýmov. Syntetizujú sa napríklad TXA2 (tromboxan), PGI2 (prostacyklín), PGE2 (prostaglandín) a ďalšie.
Účinkom cyklooxygenázy vždy zaniknú dve dvojité väzby – výsledné prostanoidy majú teda o dve dvojité väzby menej ako pôvodná kyselina. Z kyseliny arachidonovej zostanú dve dvojité väzby (preto označenie prostaglandín H 2), z kyseliny eikosapentaenovej (5 dvojitých väzieb) zostanú tri (vznikne prostaglandín H3 a od neho odvodené produkty budú takisto značené číslom 3, nie 2).
Ako funguje zázračná ružová pilulka, ibuprofen?
Ibuprofen, kyselina acetylsalicylová, diklofenak a ďalšie. Čo majú spoločné? Všetky tieto lieky inhibujú cyklooxygenázu a pôsobia tak protizápalovo. Bránia tvorbe prostanoidov, ktoré podporujú tvorbu zápalu a vyvolávajú jeho typické prejavy. Označujú sa ako nesteroidné protizápalové lieky.
Účinky
TXA2 (tromboxan) produkujú trombocyty (krvné doštičky). Jeho polčas je veľmi krátky, do jednej minúty. Spôsobuje vazokonstrikciu – sťahuje hladkú svalovinu ciev a zmenšuje tak ich priemer. Navyše stimuluje krvné doštičky, tie začnú agregovať a postupne vznikne trombus.
PGI2 (prostacyklin) pôsobí antagonisticky (má opačné účinky). Produkujú ho bunky cievneho endotelu a namiesto vazokonstrikcie vyvoláva vazodilatáciu – opačný dej, pri ktorom sa rozširuje lumen cievy. Na krvné doštičky má takisto opačný účinok, pôsobí antiagregačne.
PGE2 (prostaglandín) je produkovaný takmer všetkými bunkami. Stimuluje tvorbu hlienu a inhibuje tvorbu HCl – oba deje znižujú riziko vzniku žalúdočných vredov. V cievach vyvoláva dilatáciu a zvyšuje permeabilitu, takže pôsobí prozápalovo. Predlžuje trvanie aj intenzitu bolesti, takisto zvyšuje teplotu.
Leukotrieny
Syntéza leukotrienov vychádza z rovnakých prekurzorových molekúl (PUFA) ako pri prostanoidoch. Namiesto cyklooxygenázy je však využívaný enzým lipoxygenáza. Tvorba prebieha v leukocytoch (biele krvinky) a mastocytoch.
Z membrány sa uvoľní kyselina arachidonová a lipoxygenáza vytvorí 5-hydroperoxyderivát. Nasleduje reakcia, počas ktorej sa presúvajú dvojité väzby (ale žiadna nezaniká), formuje sa konjugovaný systém dvojitých väzieb a vzniká epoxid medzi uhlíkmi 5 a 6. Produktom je LTA4, molekula, z ktorej sa v ďalších krokoch syntetizujú jednotliví zástupcovia leukotrienov.
Účinky
LTA4 sa premieňa na LTB4, alebo vstupuje do reakcie, ktorej produktom je LTC4. LTB4 zvyšuje permeabilitu kapilár, pôsobí chemotakticky na leukocyty (láka ich na konkrétne miesto), stimuluje aj agregáciu leukocytov. K tomu aktivuje makrofágy, ktoré začnú produkovať látky vyvolávajúce a rozvíjajúce zápal.
LTC4 sa rýchlo premieňa na ďalšiu molekulu, LTD4 a následne na LTE4. Tieto tri látky sa nazývajú ako tzv. peptidové leukotrieny. LTC4 prispieva ku kontrakcii koronárnych a pľúcnych ciev, účinkom LTD4 dochádza k dilatácii ciev kože a LTE4 stimuluje tvorbu hlienu v dýchacej sústave.
Zhrnutie
Celkovo môžeme o leukotriénoch povedať, že ide o látky, ktoré prispievajú k prejavom a symptómom zápalu (bolesť, opuch, horúčka). Opuch (edém) sa tvorí vplyvom peptidových leukotriénov. Zvýšená permeabilita kapilár vedie k úniku proteínov z krvi a rozvíja sa edém (spolu s proteínmi prestupuje aj voda).
Takisto ako prostanoidy, aj tu platí, že pôsobia lokálne, na krátke vzdialenosti. Môžu ovplyvniť bunku, ktorá ich vyprodukovala (autokrinný účinok), alebo bunky v blízkom okolí (parakrinný účinok).
Účinné sú už pri nízkych koncentráciách a biologický polčas je, rovnako ako u prostanoidov, veľmi krátky – desiatky sekúnd, prípadne minúty.
Na rozdiel od prostanoidov leukotriény nie sú cyklické molekuly. V molekule sa vyskytujú dve hydroxylové skupiny, v polohe 5 a 12. Prítomný je tiež konjugovaný systém dvojitých väzieb, ako bolo uvedené vyššie. Rovnako ako pri prostanoidoch, aj v ich prípade udáva číslo na konci názvu (napr. LTA 4) počet dvojitých väzieb v molekule danej látky.
Pozri si aj súvisiace články o lipidoch: Jednoduché lipidy, Zložené lipidy a Izoprenoidné lipidy
Zdroje:
TOMANDL, Josef a kolektív. 2014. Základy lékařské chemie a biochemie. Brno. Masarykova univerzita. ISBN: 987-80-210-6973-2
Prezentácia Lipidy IV – lipoperoxidace, eikosanoidy, cholesterol Ústavu biochemie LF MU, 2017
https://www.wikiskripta.eu/w/Glukokortikoidy
